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　　国投证券股份有限公司（以下简称“国投证券”、“保荐机构”）作为武汉海特生物制药股份有限公司（以下简称“海特生物”、“公司”、“上市公司”、“发行人”）向特定对象发行股票的保荐机构，根据《证券发行上市保荐业务管理办法》《上市公司监管指引第2号——上市公司募集资金管理和使用的监管要求》《深圳证券交易所创业板股票上市规则》《深圳证券交易所上市公司自律监管指引第2号——创业板上市公司规范运作》等法律法规和规范性文件规定，对“高端原料药生产基地 I期项目（API&CDMO）予以结项，节余募集资金用于永久补充流动资金”，并将募集资金投资项目“高端原料药研发中试项目”变更为“国家一类新药埃普奈明新增适应症研究项目”，实施主体由“汉瑞药业（荆门）有限公司”变更为“武汉海特生物制药股份有限公司”的相关事项进行了认真、审慎的核查，相关核查情况及核查意见如下：

　　经中国证券监督管理委员会（以下简称“中国证监会”）《关于同意武汉海特生物制药股份有限公司向特定对象发行股票注册的批复》（证监许可[2020]3610号）核准，公司向17名特定对象发行人民币普通股（A股）18,749,125股，每股面值为人民币为1.00元，每股发行价格为32.00元，募集资金总额为人民币599,972,000.00元，扣除保荐承销费、律师费和审计及验资费等发行费用（不含增值税）共计人民币11,877,590.53元，实际募集资金净额为人民币588,094,409.47元。

　　经中国证券监督管理委员会（以下简称“中国证监会”）《关于同意武汉海特生物制药股份有限公司向特定对象发行股票注册的批复》（证监许可[2023]14号）批复同意，公司向8名特定对象发行人民币普通股（A股）8,790,226股，每股面值人民币为1.00元，每股发行价格为33.56元，募集资金总额为人民币294,999,984.56元，扣除承销保荐费、审计及验资费用、律师费用等发行费用合计人民币6,392,924.5元（不含税），实际募集资金净额为人民币288,607,060.03元。

　　但近两年来荆门汉瑞已商业化的两个生产车间订单不足，固定资产折旧增加，致使荆门汉瑞亏损严重。目前原料药行业竞争加剧致使收入减少，市场环境变化导致行业供需发生重大变化，新增产能已无法被消化，加上荆门汉瑞目前亏损严重，为保证荆门汉瑞稳定发展，降低募集资金的使用风险，拟将募集资金投资项目“高端原料药研发中试项目”变更为“国家一类新药埃普奈明新增适应症研究项目”，实施主体由“汉瑞药业（荆门）有限公司”变更为“武汉海特生物制药股份有限公司”。

　　CS在组织学上分为经典型及非经典型，经典型CS占所有软骨肉瘤病例的85%至95%，非经典型CS非常少见，包括去分化型、间充质型、皮质旁型、黏液型和透明细胞型等。经典型CS通常发生在骨盆、股骨、肱骨或肋骨，不太常见的部位包括活动脊柱和颅面骨。根据病变在骨骼中的位置，经典型CS分为中心型（最常见，起源于骨髓腔内），外周型（起源于骨软骨瘤的软骨帽内），骨膜型（最罕见，位于骨表面）。临床症状与肿瘤部位和大小有关，主要表现为局部肿胀和疼痛。

　　CS首选治疗策略为完全的手术切除，是否切除完全直接影响患者生存，10年生存率和无事件生存率在完全广泛手术切除患者可达到61%和44%，但在不完全切除患者中仅17%和0。不完全切除或局部复发后可继续手术治疗，但随着手术次数增加，复发率更高，恶性度也会增加，最终将无法手术切除。据vanMaldegem等研究，不可切除的晚期中心型CS患者1年、2年、3年、4年、5年生存率分别为48%，24%，12%，6%和2%。

　　CS对放疗和传统化疗通常耐药。去分化型、间叶型CS对化疗尚有一定反应，诊疗指南推荐采用骨肉瘤或尤文肉瘤化疗方案，而经典型CS，目前尚无标准化疗方案。未经全身性治疗的CS患者中位无进展生存期（ProgressionFreeSurvival，PFS）约为2.0个月；阿霉素单药治疗的中位PFS约2.5个月，而联合顺铂或异环磷酰胺治疗的中位PFS也仅3.6个月。CS耐药机制与肿瘤干细胞原发团块和转移生态位导致的基因和分子异质性有关，也与肿瘤内大量细胞外基质、较少血管组织所致的缺氧微环境有关；另外，表观遗传修饰、重要信号通路失调也是导致放、化疗抵抗的原因之一。针对信号通路的多靶点酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼、安罗替尼，靶向异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的艾伏尼布、抗血管生成药物阿帕替尼，以及免疫检查点抑制剂等均在软骨肉瘤中进行了探索，单药治疗达到一定的疾病控制，中位PFS约2.8个月~7.9个月，中位OS约11.4个月~17.6个月。迄今尚无以CS为适应症的药物获批上市。因此，目前对于无法切除或转移性CS患者仍然缺乏有效的治疗手段。

　　恶性胸腔积液（Malignantpleuraleffusion,MPE）是晚期肿瘤常见的严重并发症之一，指由恶性肿瘤转移至胸膜或原发性胸膜肿瘤引起的胸腔积液。肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等是MPE最常见的原发肿瘤来源。MPE的发病机制复杂，主要涉及肿瘤侵犯胸膜导致毛细血管通透性增加、纵隔淋巴结阻塞引起的淋巴回流障碍以及肿瘤分泌血管活性物质等。MPE患者常出现呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状，严重影响生活质量，中位生存期通常为3-12个月。

　　目前MPE的主要治疗手段包括治疗性胸腔穿刺、胸膜固定术、胸腔内置管引流（Indwellingpleuralcatheter，IPC）和全身/胸腔内抗肿瘤治疗等。胸腔穿刺可迅速缓解症状，但积液多在短期内复发，需反复操作，增加了感染、气胸等并发症风险。胸膜固定术通过向胸腔内注入硬化剂（如滑石粉、博来霉素、多西环素等）诱导胸膜炎症反应，促进脏壁层胸膜粘连，从而消除胸膜腔。滑石粉是目前应用最广泛的硬化剂，有效率可达70-90%。然而，胸膜固定术存在以下局限：（1）对“肺陷闭”患者无效；（2）需行胸腔置管，住院时间长；（3）可引起胸痛、发热，罕见但严重的并发症包括急性呼吸窘迫综合征和脓胸；（4）部分患者存在固定失败或复发。

　　腹部积液被定义为腹膜腔内浆液的积聚，可能由多种潜在疾病引起。根据细胞学标准，腹水可分为三种亚型。良性腹部积液常见于肝硬化或心脏功能不全的患者身上，且患者未患癌症，腹水中未见肿瘤细胞。而恶性腹水（Malignantascites，MA）则被定义为恶性肿瘤导致腹腔液体异常积聚。MA由肿瘤的腹膜转移引起，最终导致腹膜腔内液体积聚，最为可能的诱因是淋巴管阻塞以及炎症、血管扩张介质导致血管通透性增加。癌症相关的合并症和疾病还可能进一步促成MA患者的腹部积液形成。肿瘤引起的门静脉阻塞可能导致门静脉压升高，进而发生腹部积液。这可能由肿瘤向门静脉生长、肿瘤肿块效应引起的收缩或门静脉血栓引起，进而阻碍肝功能。此外，肝转移可能限制肝功能储备，导致腹部积液形成，且没有腹腔内肿瘤细胞的细胞学学证据。肿瘤相关的局部和全身炎症也可能促成腹水形成。因成因复杂，对于确证MA的患者，其生存期存在一定差异，但一般集中于几周或数月左右，且缺乏标准化的诊疗思路。临床常用治疗策略包括：利尿剂，但临床有效率有限（约44%），腹腔穿刺放液可改善约90%患者的临床症状但仅可维持10日左右。此外，也存在腹腔内热灌注化疗抗VEGF(血管通透因子）、重组人血管内皮抑制素、细胞粘附分子抑制剂等靶向药物治疗等治疗方案，但均缺乏充分的循证医学证据。

　　Genetech公司的重组人埃普奈明2L/TRAIL（Dulanermin），为野生型TRAIL，I期临床研究评估晚期癌症患者多次注射rh埃普奈明2L/TRAIL的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。共入组72例患者，有71例患者接受了治疗，包括结直肠癌(14例[20%])、肺癌(9例[13%])、肉瘤(9例[13%])、黑色素瘤(8例[11%])和卵巢癌(8例[11%])。研究结果显示，rh埃普奈明2L/TRAIL治疗安全且耐受性良好，71例接受治疗的患者中，中位PFS2.3个月（0~25个月）。肉瘤队列中，5例软骨肉瘤受试者中有2例获得确认的部分缓解（PR），提示DRs靶点药物单药治疗可能获益。

　　InhibrxBiosciences开发的DR5激动性抗体（INBRX-109，ozekibart），其I期临床研究是一项开放、三阶段研究，旨在评估INBRX-109在晚期/转移性实体瘤患者中的应用。其中，软骨肉瘤研究队列结果显示，INBRX-109单药治疗软骨肉瘤患者，在31例可评价受试者中，2例PR，25例SD的受试者中有13例显示肿瘤体积缩小，疾病控制率（DCR，疗效≥SD的百分比）达到87.1%（27/31），11例DCR≥180天，中位PFS7.6个月，进一步验证了DRs靶点药物单药治疗的有效性。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）授予INBRX-109快速通道资格认证，用于无法切除或转移的经典型软骨肉瘤；2021年12月，FDA授予INBRX-109孤儿药资格；2022年8月，欧盟委员会（EC）根据欧洲药品管理局（EMA）的积极意见授予其孤儿药资格，提示软骨肉瘤亟需新的治疗手段及DRs靶向药物在肉瘤中具备较强临床价值。2025年10月，InhibrxBiosciences宣布了INBRX-109在治疗软骨肉瘤注册试验中取得的积极成果，达到了主要终点，显著改善了中位PFS，将疾病进展或死亡的风险降低了52%，与安慰剂相比，中位PFS从2.66个月延长至5.52个月。这一成果具有统计学意义和临床意义，且在所有预设亚组中均表现出一致的疗效，基于这一积极成果，InhibrxBiosciences计划在2026年第二季度向FDA提交生物制品许可申请（BLA）。

　　埃普奈明单药治疗进展期软骨肉瘤的IIT研究，探索埃普奈明的初步有效性和安全性。截至2025年8月27日，21例患者入组并接受治疗，其中20例患者可评价疗效，研究结果表明，埃普奈明单药对CS有一定抑瘤作用，有80%以上患者可得到疾病控制，虽然尚未观察到PR及更佳缓解，考虑部分患者仍在继续接受治疗，仍有获得进一步缓解的可能。因此，无论从同靶点药物的研究进展，还是埃普奈明在CS的初步探索结果，均支持相关注册临床项目的启动。

　　临床前研究显示，埃普奈明对上述肿瘤治疗具有明显的抑制作用。体外可快速引起肿瘤细胞凋亡，量效关系、时效关系明显，实验重现性良好，体内实验在所选用的剂量下埃普奈明给药对小鼠无明显毒副作用。而同靶点药物重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）-共价三聚体融合蛋白SCB-313已开展的I期临床试验未公布不良反应记录，并观察到了受试者腹腔积液流速的下降，显示出了初步的治疗效果，进一步确证了本探索方向的潜力。

　　公司一贯重视技术创新和产品研发。该项目的推进经历临床前准备、临床试验、申报注册、获准生产等过程，环节多、开发周期长，容易受到不可预测因素的影响，存在技术开发风险。此外，如果公司研发的新药不能适应市场需求或不被市场接受，可能导致公司经营成本上升，对公司盈利水平和成长能力构成不利影响。公司会建立完善的选题立项、过程评估等研发项目管理体系，使公司研发的新药顺应市场的需求。并积极应对不可预测因素所造成的影响，降低新产品研发风险。

　　药品作为与国民经济发展和人民生活密切相关的商品，其价格受国家政策影响较大，医保目录动态调整、新药审批政策等，给该项目带来挑战与风险。该新适应症获批后，若未来顺利纳入医保目录，将有利于医生和患者对于药品的认知和疗效的信心，药品知名度有望进一步提升，有利于开展市场推广，进而有利于销售和生产，提高企业的持续经营能力；但如果未纳入医保目录，可能在市场推广和医院准入方面面临一定的竞争风险。为此，公司将积极关注国家的医药行业法规和政策变化，将依据相关的政策及时做出经营策略的调整，主动应对行业政策变化所带来的风险，提高企业持续经营的能力和市场竞争力。

　　本次变更募集资金投资项目是公司根据市场环境变化及自身发展战略所做出的审慎决策，有利于提升募集资金使用效率，能够进一步优化资金和资源配置，符合公司及全体股东的利益，不会对公司正常的生产经营和业务发展、公司财务状况和经营成果等产生重大不利影响。符合《上市公司募集资金监管规则》《深圳证券交易所创业板股票上市规则》《深圳证券交易所上市公司自律监管指引第2号——创业板上市公司规范运作》等相关法律法规、规范性文件的规定。公司将严格遵守有关募集资金使用的相关规定，加强募集资金使用的内部与外部监督，确保募集资金使用合法、有效。

　　2025年12月29日，公司第九届董事会第六次会议审议通过了《关于变更部分募集资金用途及对部分募投项目结项并将节余募集资金永久补充流动资金的议案》，董事会认为将“高端原料药生产基地 I期项目（ API&CDMO）予以结项，节余募集资金用于永久补充流动资金”，并将募集资金投资项目“高端原料药研发中试项目”变更为“国家一类新药埃普奈明新增适应症研究项目”，实施主体由“汉瑞药业（荆门）有限公司”变更为“武汉海特生物制药股份有限公司”的相关事项，是基于公司整体发展做出的谨慎决定，有利于公司提高募集资金使用效率，合理有效地配置资源，从而进一步提升公司的核心竞争力，不会对公司的生产经营和业务发展产生重大不利影响，符合公司今后长远发展规划，不存在损害股东利益尤其是中小股东利益的情形。

　　2025年12月29日，公司董事会审计委员会第五次会议审议通过了《关于变更部分募集资金用途及对部分募投项目结项并将节余募集资金永久补充流动资金的议案》，认为将“高端原料药生产基地 I期项目（ API&CDMO）予以结项，节余募集资金用于永久补充流动资金”，并将募集资金投资项目“高端原料药研发中试项目”变更为“国家一类新药埃普奈明新增适应症研究项目”，实施主体由“汉瑞药业（荆门）有限公司”变更为“武汉海特生物制药股份有限公司”的相关事项，符合《深圳证券交易所创业板股票上市规则》《深圳证券交易所上市公司自律监管指引第2号——创业板上市公司规范运作》以及《上市公司募集资金监管规则》等相关规定，也是基于公司整体发展做出的谨慎决定，有利于公司提高募集资金使用效率，合理有效地配置资源，从而进一步提升公司的核心竞争力，不会对公司的生产经营和业务发展产生重大不利影响。

　　公司本次将“高端原料药生产基地I期项目（API&CDMO）”予以结项，节余募集资金用于永久补充流动资金，并将募集资金投资项目“高端原料药研发中试项目”变更为“国家一类新药埃普奈明新增适应症研究项目”，实施主体由“汉瑞药业（荆门）有限公司”变更为“武汉海特生物制药股份有限公司”的相关事项，符合《深圳证券交易所创业板股票上市规则》《深圳证券交易所上市公司自律监管指引第2号——创业板上市公司规范运作》以及《上市公司募集资金监管规则》等相关规定，不存在损害股东利益尤其是中小股东利益的情形，有利于公司的长远发展，不影响前期保荐意见的合理性。